Megamind (Will Ferrell) é um vilão magro, cabeçudo, careca e super desastrado. Usando sua inteligência como arma, Megamind tenta conquistar a cidade de Metro City, mas é sempre derrotado pelo herói da cidade, Metro Man (Brad Pitt). Após centenas de tentativas ele finalmente consegue derrotar Metro Man. É então que Megamind percebe que sua vida não tem sentido sem um rival.